Sherbrooke est la plus grande ville des Cantons-de-l'Est. Sa population de 150 000 personnes lui confère une position de prestige dans la région. Sherbrooke est située au confluent des rivières Saint-François et Magog. À l'époque des Abénaquis, ces deux rivières constituaient deux voies navigables importantes. Là où Sherbrooke est établie actuellement se trouvait un portage pour franchir les chutes de la rivière Magog. Nommé par les Abénaquis Ktinékétolékouac, l'endroit fut aussi appelé Big Forks (Grandes Fourches) pour le distinguer de Little Forks (ou Lower Forks) (Petites Fourches), aujourd'hui Lennoxville située en amont, au confluent des rivières Saint-François et Massawippi.
Les premières installations permanentes à Big Forks furent construites par le Loyaliste Gilbert Hyatt. Gilbert Hyatt avait reçu le mandat d'arpenter le canton d'Ascot en 1792 mais le canton ne lui fut concédé qu'en 1803. À ce moment, il y avait déjà construit des moulins; plusieurs autres familles de pionniers étaient déjà arrivées de la Nouvelle-Angleterre. Rapidement, cette petite agglomération fut connue sous le nom de Hyatt's Mills. En 1818, Hyatt's Mills changea de nom pour celui de Sherbrooke, en l'honneur du Gouverneur général Sir John Coape Sherbrooke.
À ses débuts, Sherbrooke se développa lentement. Comme ailleurs dans les Cantons-de-l'Est, la région subissait l'isolement à cause de la mauvaise qualité des routes vers l'extérieur de la région. Cependant, Sherbrooke a tôt fait de profiter d'avantages prodigieux. En 1823, elle devint le siège du nouveau district judiciaire, le district de Saint-François; on y construisit aussi la première prison. Dans les années 1830, Sherbrooke devint également le siège de la nouvelle "British American Land Company". Un nombre croissant d'hommes d'affaires influents, de propriétaires fonciers et de cabinets et de bureaux s'établissaient dans la ville. Sherbrooke devenait le chef-lieu des Cantons-de-l'Est.
Mais une croissance rapide se produisit surtout grâce à l'industrialisation. Commencé dans les années 1840, le développement de Sherbrooke augmenta rapidement après le parachèvement de la voie ferrée du "St-Lawrence & Atlantic Railway" (le "Grand-Tronc") vers 1850 reliant Montréal et Portland, Maine. Les manufactures de textiles, certaines très considérables, constituaient le moteur de l'industrie.
Comme dans plusieurs parties des Cantons, Sherbrooke était essentiellement de langue anglaise dans la première moitié du 19e siècle. Ceci changea avec l'industrialisation. De nouvelles possibilités d'emplois, le chemin de fer, la disponibilité de terres peu chères, le surpeuplement des anciennes terres seigneuriales et la création de sociétés de colonisation au Canada français, tout contribuait à attirer des milliers de Canadiens français dans la région qui connut plusieurs vagues d'immigration de Canadiens français après le milieu du 19e siècle. Plusieurs nouveaux arrivants trouvèrent un emploi dans les moulins et les manufactures à Sherbrooke.
Les Canadiens français apportèrent avec eux non seulement leur langue mais aussi leur religion, le catholicisme. Leur nombre croissant mena à la création du diocèse de Sherbrooke en 1874 dirigé par le premier évêque, Antoine Racine.
À cette époque également, Sherbrooke devint un centre bancaire régional important. La création de la "Eastern Townships Bank" en 1859 et de son siège social à Sherbrooke, avec des succursales à Waterloo et à Stanstead, assura à la ville sa position de capitale financière de la région.
Au cours de la deuxième moitié du siècle, la banque étendit ses activités à travers les Cantons et établit des succursales dans la majorité des principales villes. Vers 1880, un deuxième chemin de fer important, le "Québec Central", fut achevé. Il traversait Sherbrooke et circulait du nord au sud. Les mines, l'agriculture, le secteur des services, tous ont contribué au développement de Sherbrooke.
Aujourd'hui, la ville de Sherbrooke s'affirme comme leader régional dans plusieurs domaines dont, et non les moindres, l'éducation, les spectacles et la culture. Par exemple, elle loge l'Université de Sherbrooke. Elle peut aussi se vanter de son orchestre symphonique. On y publie deux quotidiens, un français et un anglais; elle dispose de stations de radio et de télévision. Sherbrooke compte aussi plusieurs musées et centres d'interprétation.